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Le complexe du récepteur à l'antigène des cellules B ou BCR

BCR1Le récepteur à l’antigène des cellules B ou BCR est composé de trois sous-unités membranaires: une immunoglobuline de surface (aussi appelée anticorps) et un hétérodimère Igα/Igβ (encore appelé CD79 a et b). L’immunoglobuline de surface (Ig) a pour fonction la reconnaissance de l’antigène (Ag) avec une forte affinité. Ainsi les deux chaînes lourdes et légères liées par des ponts disulfures qui la constituent subissent différentes étapes de maturation et de sélection afin que seules les cellules exprimant des récepteurs fonctionnels soient amplifiées. En revanche les récepteurs capables de lier des antigènes du soi subiront une sélection négative et  les cellules les exprimant éliminées. Le dimère Igα/Igβ a pour fonction d’initialiser la formation d’un complexe activateur de signalisation ou signalosome.

Autour du récepteur, après fixation de l’ Ag se forme  avec différents niveaux de proximité un complexe de signalisation activateur constitué de kinases de la famille Src (Lyn) qui reconnaissent des motifs de phosphorylation présents sur les chaînes Igα/Igβ (motifs ΙΤΑΜ). Leur phosphorylation permet le recrutement de nouvelles kinases (Syk) qui à leur tour vont activer et phosphoryler différents effecteurs. Les effecteurs sous jascents permettent à la fois l’activation d’autres serine ou tyrosine kinases, l’hydrolyse de phosphoinositides spécifiques à proximité du récepteur (lipid raft), la mobilisation de calcium à partir des stocks du réticulum, l’activation de GTPases impliquées dans les remaniements du cytosquelette d’actine et permettant l’activation de facteurs de transcription translocant au noyau pour y réguler notamment la production de différentes cytokines ou encore protéines du cycle cellulaire.
La zone membranaire, autour des récepteurs, subit au cours de la fixation de l’antigène des remaniements permettant d’écarter plusieurs molécules co-receptrices capables de bloquer ou de réguler négativement les signaux activateurs (co-récepteurs  inhibiteurs). Ces derniers portent des motifs reconnus notamment par des phosphatases (motifs ITIM) ; certains d’entre eux pourront exercer les deux fonctions activatrices et inhibitrices antagonistes en fonction du contexte d’activation et d’expression des  différents récepteurs membranaires.

La leucémie lymphoide chronique

CLL1La Leucémie lymphoïde chronique se définit par une expansion clonale lymphocytaire B CD5+ avec une infiltration sanguine, médullaire, splénique et ganglionnaire.
Cette hémopathie fréquente du patient âgé présente une évolution clinique très hétérogène. Certains patients présentent une expansion asymptotique de petits lymphocytes B activés avec l’expression de l’antigène CD23 et qui correspond à une maladie indolente sans retentissement sur l’espérance de vie. D’autres patients, présentent une hémopathie évolutive qui requière une prise en charge thérapeutique rapide. Il est important qu’aucun traitement n’est actuellement curatif. L’analyse fine des récepteurs aux Ag présents a indiqué que cette pathologie clonale a un répertoire restreint mais que les cellules ont eu une expérience antigénique. La présence ou non de mutations hypersomatiques sur les gènes codant les chaines lourdes d’Ig a un impact considérable sur l’évolution clinique de la pathologie. L’expression d’Ig codées par des gènes non mutés est le plus souvent associée à une évolution clinique défavorable. A l’opposé, la présence de mutations somatiques sur les gènes IGHV est souvent  associée à une maladie indolente présentant des cellules répondant faiblement à la stimulation antigénique et considérées comme anergiques.

Les analyses cytogénétiques ont établi l’existence de plusieurs anomalies récurrentes chez un nombre important de patients (délétion 13q, trisomie 12, délétion 11q ou délétion 17p). De récentes analyses du génome entier ont également montré chez nombre de patients des altérations génétiques ayant une valeur pronostique (parmi lesquelles mutations des gènes Notch1, ATM, p53, SF3B1, Pot 1, FBW7).
Enfin, des analyses transcriptomiques ont montré l’importance des niveaux d’expression de nombreux intermédiaires des voies de signalisation en aval du récepteur à l’antigène et de leur activation sur la balance entre survie cellulaire et apoptose. Les cellules qui présentent une meilleure capacité de réponse à la stimulation antigénique ont une survie augmentée et une capacité à constituer un pool prolifératif au sein des organes lymphoïdes secondaires. Majoritairement ces cellules « répondeuses » sont retrouvées chez les patients présentant une évolution clinique défavorable. Ces expériences ont mis la capacité de réponse à la stimulation antigénique au cœur de l’hétérogénéité tumorale.

Le microenvironnement tumoral

environnement1En plus d’une capacité différentielle de réponse à la stimulation antigénique en terme de survie cellulaire, les cellules de LLC semblent avoir une capacité à constituer un pool prolifératif au sein des organes lymphoïdes secondaires et notamment les ganglions.

Un remaniement profond de l’architecture de ces derniers est observée, elle conduit à la rétention des cellules tumorales qui échappent ainsi aux mécanismes immunitaires de surveillance antitumorale. Au sein de ces structures un dialogue bidirectionnel entre les cellules tumorales et leur microenvironnement permet une survie augmentée des cellules leucémiques mais aussi une modulation des différents mécanismes de reconnaissance immunitaire qui permettrait leur ciblage et leur élimination.

Au cœur de ces mécanismes des interactions ligand/recepteur (dont récepteurs aux chimiokines et récepteurs de la présentation antigénique) mais également des sécrétions (cytokines et facteurs de croissance) autocrines et paracrines de la cellule leucémique  et de son environnement (stromal et immun) modulent et altèrent les balances cellulaires vers une survie accentuée des cellules tumorales et une absence d’élimination après reconnaissance immunitaire.

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